基因診斷與基因歧視（區別）

柯滄銘婦產科   ---  柯滄銘 教授

1. 體染色體隱性，如海洋性貧血，腎上腺增生症




3. 體染色體顯性，如成人多囊性腎臟病、漢亭頓舞蹈症




5. X染色體隱性，如裘馨式（杜氏）肌肉萎縮症、血友病和蠶豆症（G6PD缺乏症）




7. X染色體顯性。 

    雖然人類基因體的初稿已經完成，很多基因已被定位（mapped），但我們對於基因疾病

的了解事實上還是非常有限。例如造成海洋性貧血的兩大基因群早在22年前就已經被定序出

來，這些血紅蛋白基因的構造並不複雜，研究也比較容易，迄2001年已有數萬篇有關文獻報

導，即使如此，仍有一些個案的突變型迄今未知，在基因治療方面也沒有真正有效的進展。

對於如此常見而構造簡單的基因（每個血紅蛋白基因只由1500個核甘酸組成，而血友病的基

因長達186000核甘酸，裘馨氏肌萎症的基因更長達為27000000核甘酸）目前的進展也僅如

此，就不要在近期內對絕大多數其他構造和表現遠為複雜基因抱持太高的期待。 

   人類基因體計劃的完成固然是醫學史上的一大盛事，但對於基因疾病的深入研究和基因

治療而言，其實只是踏出一小步而已，前程其實仍然相當遙遠。解析了32億個核甘酸的序

列，好比只購買了一套46冊的百科全書，但還沒有開始翻閱。這個世紀，科學家必須花費很

多的心力，才能了解並融會貫通書上每個字句章節所代表的意義。從人類20幾年來研究血紅

蛋白基因群的經驗顯示，詳細了解基因體序列所代表的意義會是一件相當困難的事情。 

     利用基因研究所獲致的知識運用於醫學上最成功的例子之一就是對於胎兒疾病的產前

診斷，其中尤其以對海洋性貧血的診斷最具實際的成果。海洋性貧血是體染色體隱性遺傳疾

病，會影響到血紅蛋白的合成，如果缺少血紅蛋白，會影響到血紅素及血液攜帶氧氣的能

力。此症是最常見的疾病之一，全世界有3億人，台灣亦有140萬人為某一種海洋性貧血的帶

因者，堪稱罕見疾病中較常見者。海洋性貧血分為甲型和乙型，夫妻如果皆為同型的帶因

者，則胎兒有1/4的機率會罹患重型貧血。重型甲型海洋性貧血的胎兒因為在胎兒時期即沒

有正常的胎兒血紅素，所以會出現胎兒水腫，出生後就會死亡，而母親也會在懷孕末期出現

種種的合併症，診斷胎兒是否有正常的α血紅蛋白基因，可保障母子的健康。重型乙型海洋

性貧血的小孩在出生6個月大以後需要骨髓移植或終生輸血，即每隔2-3週輸血一次，另外也

需要每週5-6天、每天6-8小時的排鐵治療。因此其生活品質會受到相當多的影響。目前國內

的大多數海洋性貧血的基因型都可以藉助DNA分析得到確認。 

    有鑑於國內海洋性貧血的帶因率不低，衛生署在10年前左右即推動孕婦海洋性貧血篩檢

系統：孕婦於產前檢查時要接受CBC檢測，如果MCV偏低（紅血球體積較小）或MCH不足（每

個紅血球內含的血紅素較低）則應該儘早檢查先生的CBC，如果兩人的MCV和MCH皆偏低，則

應該接受確認診斷。假如夫妻兩人確定皆為同型的帶因者，則醫師會建議孕婦接受胎兒的

DNA檢查。由於國人的配合度越來越高，每年生下重型海洋性貧血的胎兒已大幅度降低（以

乙型為例，20年前每年有近40位患者出生，最近這幾年來只有不到4位新的患兒出現）。 

    大規模篩檢海洋性貧血固然減少了重型小孩的出生，但連帶地也產生了一些新的問題。

例如有些人被發現為帶因者之後，即把原本的多種身體不適怪罪於帶有海洋性貧血的基因，

少數人可能還出現夫妻間感情方面的問題。事實上沒有一個人的所有基因皆完美無缺，海洋

性貧血只不過是一種相對容易檢查出來的基因問題而已，非海洋性貧血的帶因者可能攜帶有

其他更嚴重的基因缺陷，只是目前沒有辦法（很多情況也沒有必要）檢查出來。事實上海洋

性貧血的帶因者不會有任何的症狀，其體力、智力和壽命都不會受到影響，很多海洋性貧血

的帶因者甚至於不會出現「貧血」。 

     目前國內能產前診斷的單一基因疾病大約有20種，除了最常見的海洋性貧血之外，裘

馨氏肉萎縮症和血友病都是相對常見的X染色體隱性單一基因疾病，前者在男嬰的發生率為

1/3000，後者為1/10000。由於這2個基因都非常龐大，而且不同家族之間的突變型也往往不

同，所以目前在此二疾病的胎兒診斷，較常利用基因上面的DNA特徵，以追蹤有缺陷的基因

在家族裡面如何遺傳，據此也可完成產前診斷。 

    X染色體隱性遺傳的基因疾病通常代表母親為帶因者（但有一些為突變導致的，母親並

非帶因者）。一旦知道這些事實，媽媽在心理方面的衝擊通常會比海洋性貧血等體染色體隱

性遺傳的帶因者的衝擊更大，原因是海洋性貧血必須夫妻同為帶因者才有可能對胎兒產生影

響，但X串聯疾病只要母親一方為帶因者就有可能生下患童，所以家人在得知這些事實之

後，較易在夫妻或婆媳關係方面出現問題。一些孕婦會背著先生或公婆來作檢查，孕婦的姐

妹也可能因此而不敢結婚生子，顯見揭曉基因疾病對很多人而言有很大的衝擊。 基因檢查

可以幫助醫師診斷疾病，個人如果早知道自己有某些基因缺陷，或許可以經由生活或飲食方

面的改變，可延緩或防止疾病的發作。但不可諱言的是基因檢查確實也會造成不少的問題，

例如自卑感、厭世、男女朋友分手、夫妻反目甚或離婚、無法得到醫療人壽保險或工作機

會，或者要付出較多的保險費等。上述因為揭露基因檢查而導致保險或就業方面的問題，確

實有少部份的事實存在。但基於下述理由，目前絕大多數的保險公司並沒有要求被保人作基

因檢查： 

1. 能作檢查的基因疾病種類很少 




3. 高額的檢查費用 




5. 檢查結果的可信度和預測價值尚不很清楚。 

    事實上，為評估風險，保險公司也可以從家族史或個人病史得到不少有關的遺傳資訊，

基因檢查的重要性尚不大。在就業方面，由於基因檢查而引發所謂歧視的最早例子發生於

1970年代的美國，有些公司要求員工作鐮刀型貧血症的篩檢。近年來美國共有200多例因基

因檢查導致所謂的”歧視”現象，其中大部份的案件都跟罕見疾病相關。1996年有數位學者

發表所謂”基因歧視”可能發生的問題：Golin探討成人多囊性腎臟病，發現1/3的人曾經被

保險公司拒絕納保，或不敢換工作以免失去原來的健康保險，87%的人擔心無法加入健康保

險。Lapham等人研究脆弱X染色體症（一種最常出現遺傳性智障的疾病）發現66%的家庭擔心

失去健康保險或失去工作機會。 

    基因歧視或基因區別固然是有了基因檢查之後可能衍生的問題，但環顧我們目前的社

會，種種的選擇或區別到處可見，例如以考試來決定錄取的學校，以年紀、體力、性別來決

定能否任職等等不勝枚舉。基因檢查必然會對職場產生一些衝擊，如同我們現在也限制有色

盲者不能從事臨床醫療一樣；保險公司為了永續經營，可能也需要對某些高危險群的個案在

保費上有所調整，如同銀行對放款對象也會有相當程度的信用調查以決定是否放款和利率之

高低。任何醫療檢查，包括基因檢測，都會產生正負方面的效應，我們相信以人類的智慧和

不斷的討論，因基因檢查衍生的問題應該可以控制在合情合理的範圍內。 

海洋性貧血與血紅蛋白基因簡介

柯滄銘婦產科   ---  柯滄銘 教授

前言

   所謂海洋性貧血（thalassemia,又名地中海型貧血），包括很多種類的遺傳性血液疾

病，其共同的特徵是血紅素（hemoglobin）中血紅蛋白鏈（globin chain）的合成發生問

題，使得該種血紅蛋白鏈的合成量降低或完全無法製造。結果使得紅血球的體積較小

(microcytosis)，而且每個紅血球內的血紅素含量降低，造成所謂的低血色素症

（hypochromia）。海洋性貧血的種類雖然很多，但是其中最重要的為α及β型(甲型&乙型)

海洋性貧血兩種。在α型海洋性貧血中，α血紅蛋白鏈的製造機能低下或完全喪失。相反

地，在β型海洋性貧血，β血紅蛋白鏈的製造功能低下或完全喪失。 海洋性貧血除好發於地

中海沿岸地區居民外，也常見於非洲人和亞洲人。據估計全世界人口的3%，即約有一億五千

萬人為海洋性貧血帶因者，可說是人類常見的單一基因遺傳疾病。大陸西南和東南沿海以及

台灣、東南亞一帶為海洋性貧血相當盛行的區域，因此海洋性貧血的帶因率也不低。據估

計，台灣民眾中有大約有6%為某種海洋性貧血的帶因者。此外，近年來，台灣引進之外勞及

外籍新娘多來自海洋性貧血盛行的東南亞。因此在遺傳諮詢及產前診斷方面是非常重要的疾

病。 

■ 血紅蛋白基因:

    血紅素分子由四條血紅蛋白鏈結合而成。正常情況下，四條血紅蛋白鏈分屬α類（α-

like）及β類（β-like）；兩條α類的血紅蛋白鏈包括有α及ζ兩種，製造α及ζ血紅蛋白群的

基因以連結（linked）的方式位於人體第16號染色體的短臂末端上。整個α血紅蛋白鏈的基

因群的排列順序5′－ζ2－φζ1－φα2－φα1－α2－α1－θ－3′。每一條16號染色體上有一

個有功能的ζ基因、兩個α基因與三個沒有功能的偽基因（pseudogene），分別為φζ1，φα2

和φα1。從ζ到θ基因的DNA長度約30 kb。每個細胞內有兩條第16號染色體，其中一條來自父

親，另一條來自母親；因此每個細胞內應有四個α基因。如果基因缺失（deletion）；或者

雖然存在，但卻喪失功能，則會產生種種的α型海洋性貧血。 β類的紅血蛋白鏈包括有、

Gγ、Aγ、δ和β等五種，製造這類蛋白鏈的基因也以連結的方式位於第11對染色體的短臂

上。整個β類紅血蛋白基因群的排列方式為5′－ε－Gγ－Aγ－φβ－δ－β－3′。從ε到β基

因的長度約為50 kb。每個細胞內有兩條11號染色體，其中一條來自父親，另一條來自母

親；因此每個細胞內應有兩個β基因，其中一個來自父親而另一個來自母親。β基因如果喪

失功能或者缺失掉了，β血紅蛋白鏈的製造就發生問題，形成β型海洋性貧血。在遺傳過程

中，基因是隨著染色體而傳遞的，而α基因和β基因分別位於兩條不同的染色體，因此兩者

是獨立傳遞下去的。換句話說，α型海洋性貧血和β型海洋性貧血在遺傳上是互不關聯的，

帶α型海洋性貧血的人也有可能得到β型海洋性貧血。 

■ α型海洋性貧血的分類及臨床表現:

   正常人每個細胞的四個α基因可以αα/αα表示，其中α2基因製造α鏈的功能比起α1基因較

多，但相差不大，因此通常視為機能相同的四個基因。由於α基因的重複

（duplication），兩個α基因的構造非常類似，基因兩側的核酸序列也有一些相似的結構

（homologous region），因此在DNA複製時易於配對錯誤（mispairing），造成α基因群容

易產生基因缺失（gene deletion）的現象。除此之外，α基因也會產生非缺失型的突變

（nondeletional mutation）；基因雖然存在，然而卻喪失功能。例如：Quong Sze突變型

的α基因（Hb Quong Sze）是在α基因的第125 codon由CTG突變為CCG，使得帶入的氨基酸由

leucine變為proline，此一異常α鏈極不穩定，很快就被破壞掉，因此如同沒有α鏈的製

造。另一種中國人常見的非缺失型突變為Constant Spring型，α2基因上也有單一核甘酸的

突變，在終止密碼（termination codon）處由UAG突變為CAG，因此，α鏈的長度多了31氨

基酸，變得極不穩定，很容易被分解掉，而形成α型海洋性貧血。 依照α基因缺失或喪失功

能，α型可分為對列幾大類： 

1. 單一α基因缺失或喪失功能的情形，剩下三個有機能的α基因，即異合子α型




3. 海洋性貧血二型（heterozygous α-thalassemia 2），可以αα/α-表示。這


4.  


5. 種帶因者臨床上沒有任何症狀，一般的血液學檢查也無異樣，唯平均血球體


6.  


7. 積（mean corpuscular volume, MCV）會位於正常值的下限。台灣民眾中，


8.  


9. 大約有1%屬於這種帶因者。 




11. 兩個α基因缺失或喪失功能，只剩下兩個有功能的α基因。這種帶因者臨床上


12.  


13. 也通常不會顯出症狀，唯血液學檢查可能出現輕微貧血，血液抹片會發現紅


14.  


15. 血球大小不均（poikilocytosis），紅血球較小（microcytosis），紅血球


16.  


17. 內的血色素較少（hypochromia）的現象。全血球計數（complete blood


18.  


19. count, CBC）會出現MCV及MCH（mean corpuscular hemoglobin）顯著偏


20.  


21. 低。其中MCV約在70fl左右，遠低於正常的80fl；而MCH則約在21 pg左右，


22.  


23. 遠低於正常的30 pg。從缺失或異常基因的位置而言，這些帶因者大體上又


24.  


25. 可區分為兩種類型： (a)缺失或異常的兩個α基因來自同一個染色體者，以


26.  


27. αα/--表示，即異合子α型海洋性貧血一型（heterozygous α-thalassemia


28.  


29. 1）。 (b)缺失的兩個α基因分別來自不同的第16號染色體者，以α-/α-表


30.  


31. 示，即同合子α型海洋性貧血二型（homozygous α-thalassemia 2）。血液


32.  


33. 學的檢查無法區別此二基因型，必須借助DNA分析才有辦法。國人αα/--的基


34.  


35. 因型很常見，大約4.5%的人為帶因者，相對地α-/α-的帶因者則非常罕見。 




37. 三個α基因缺失或喪失功能，只剩下一個有機能的α基因，以α-/--表示，即




39. 複合異合子α型海洋性貧血一型及二型（compound heterozygousα-




41. thalassemia 1 and 2）。這些患者α血紅蛋白鏈的製造不足較嚴重，因此有


42.  


43. 中度的貧血，而血中過剩的β血紅蛋白鏈會形成β4的異常血紅素H，因此本症


44.  


45. 又稱為血紅素H症(Hb H diease)。患者的臨床表現有很大的個別差異；有些


46.  


47. 不需要或極少需要輸血，而有些則需不定期輸血，尤其在感冒或其他情況引


48.  


49. 起厲害溶血時。部份個案甚至需切除脾臟，以減緩紅血球的破壞，降低輸血


50.  


51. 的頻度。 




53. 四個α基因完全缺失，以--/--表示，即同合子α型海洋性貧血一型




55. （homozygous α-thalassemia 1）。這些胎兒完全無法製造α血紅蛋白鏈，


56.  


57. 所以在子宮內即產生很嚴重的溶血，貧血以及組織缺氧。因代償關係，肝臟


58.  


59. 的骨髓外造血機能非常旺盛，肝機能受到影響，使得胎兒的白蛋白


60.  


61. （albumin）濃度降低。這些因素再加上心臟衰竭，使得胎兒通常於20幾週


62.  


63. 以後，即出現胎盤肥大，肝脾腫大，有腹水、胸腔積水、頭皮及全身皮膚水


64.  


65. 腫的現象，形成所謂的胎兒水腫（hydrops fetalis）。這種胎兒因為無法


66.  


67. 造α血紅蛋白鏈，所以γ血紅蛋白鏈會自行結合為γ4的異常血紅素，叫巴氏血


68.  


69. 紅素（Hb Bart's），因此又名巴氏胎兒水腫。 在單一α基因缺失（α-/）方


70.  


71. 面，常見的基因型有兩種(1)左端缺失（leftward deletion），缺失4.2 Kb


72.  


73. 的DNA以-α4.2/表示，佔所有單一α基因20%左右。(2)右端缺失（rightward


74.  


75. deletion），缺失3.7 Kb的DNA，以-α3.7/表示，為最常見的單一α基因缺


76.  


77. 失，約佔80%左右的個案。 在兩個α基因缺失（αα/--及α-/α-）方面，α-/


78.  


79. 可由左端或右端缺失引起，而αα/--的基因缺失最常見的為東南亞型的大片


80.  


81. 段基因缺失--SEA/），約佔所有--/型的95%左右。其缺失的5'側起自φα2基


82.  


83. 因，一直延伸超過θ基因至鄰接3'側的高變化區間（3' hypervariable


84.  


85. region, 3'HVR），缺失的長度約為20Kb，它包含φα2，φα1，α2，α1及θ基


86.  


87. 因。另有少部份的基因（佔2-3%），其缺失的範圍更大，連5'側的ζ2基因，


88.  


89. φζ1基因也缺失掉了，屬於泰國型或菲律賓型（--Thai/或-Fil/）。 

■ β型洋性貧血的分類及臨床表現:

   全世界已知道的β型海洋性貧血基因突變型大約有200種之多，相當複雜。跟α型海洋性

貧血相比較，β型的基因大部份不是大段基因的缺失，而是少數幾個或單一核甘酸的突變所

引起的。以中國人來說，常見的突變型分為下列四種：

1. codon 41-42間四個核甘酸的缺失（-TCTT），因為掉了四個核甘酸，不是3


2.  


3. 的倍數，所以造成後續DNA的frameshift（移碼突變），而且在codon 59的


4.  


5. 地方形成終止碼(terminator)，mRNA無法再接上氨基酸。


6.  


7. β基因第二個intron第654核甘酸位置C→T突變，使得mRNA的剪裁(splicing)


8.  


9. 發生問題。


10.  


11. codon 17處A→T突變，使得codon 17變為終止密碼，mRNA無法再接上氨基


12.  


13. 酸。


14.  


15. β基因上游-28位置A→G突變，影響到β基因的轉錄(transcription)。

   這四種突變佔了中國人β地中海型貧血基因型的90%左右。其餘的包括：血紅素E症，

Aγδβ基因的大段缺失，codon 71-72間插入A，β基因的第一個intron第五個核甘酸G→C突變

等。 

    寶寶如果患有重型乙型地中海型貧血，要在出生後六個月大時才會出現症狀。剛出生

時，患有重型乙型地中海型貧血的寶寶在外觀上跟正常者沒有任何差別。一旦寶寶發病，後

果嚴重，必須每隔二至三週輸血一次。長期的輸血會造成體內鐵質的沉積，導致體內器官的

纖維維化，逐漸喪失功能，最後病患常因心臟衰竭而在十幾歲即死亡。另一方面，由於長期

輸血，容易引起病毒的感染，例如B型、C型、D型肝炎，和愛滋病等。為了克服鐵質沉澱所

引起的問題，近年來我國引進了皮下注射排鐵劑的療法，每天注射8小時以上，每星期要打

5-6天。雖然最近有一種可隨身攜帶的小型連續注射器，患者在打藥的時候，一般活動可以

照常進行。然而不管是輸血或打排鐵劑，基本上都不是根本的治療，真正要根治這種疾病，

需要骨髓移植。我國目前在骨髓移植的成功率大約在60%，其餘40%的失敗者可能因併發症死

亡，或者回復原來長期輸血打排鐵劑的狀況。 

■ 我國海洋性貧血篩檢現況:

     海洋性貧血是一種隱性遺傳疾病，台灣大約有90萬人為甲型帶因者，30萬人為乙型帶

因者。帶因者雖然沒有任何症狀，但其平均紅血球體積（MCV）和平均紅血球血紅素（MCH）

皆會明顯偏低。台灣由於有不少的海洋性貧血帶因者，所以只要個案的MCV低於80，或MCH於

25，首先應該考慮是不是地中海型貧血帶因者。除此之外，缺鐵性貧血也要列入考慮。由於

甲型和乙型地中海型貧血是獨立遺傳的，所以有人可能同時繼承到甲型和乙型地中海型貧血

的基因，少部份的人可能還加上缺鐵性貧血。一旦懷疑夫妻一方為地中海型貧血的帶因者，

配偶也要儘速接受檢查，如果兩個人剛好都異常，就應該到確認診斷中心作進一步的檢查。

一般而言，大約95﹪的個案可以得到清楚的分類，另外5%的個案可能無法肯定分類。為什麼

呢？雖然海洋性貧血大體上分為甲型和乙型，但台灣同樣屬於甲型的基因型至少有6種，而

屬於乙型的基因型亦高達18種，另外還有少數個案很像是甲型或乙型的帶因者，但無法肯

定，如果再考慮缺鐵性貧血的可能性就更為複雜。一旦確認診斷中心鑑定夫妻兩個人都是同

型的帶因者，則胎兒有25%的機率為重型的患者，25%的機率為完全正常，另外50%的機率跟

父母一樣亦為帶因者，必須進一步檢查胎兒。 甲型和乙型海洋性貧血的產前診斷的方法有

一些不同。如果胎兒可能是重型甲型的患者，可用下列方法檢查：

1.  


2. 懷孕10或11週以後利用絨毛採樣檢查胎兒的基因型。


3.  


4. 懷孕20週以後利用超音波掃瞄，看胎兒是否有水腫的現象。

   如果胎兒沒有水腫，胎盤肥大或心臟腫大的情況，則大致上應該沒有問題。相反地，如

果胎兒有上述任一情況，則罹病的機率就大為提高，可以直接抽取胎兒血液，只要一抽到血

液，可以在幾分鐘之內確立診斷。 另一方面，如果胎兒可能罹患重型乙型海洋性貧血，則

可以利用絨毛採樣、羊膜穿刺或胎兒臍帶血抽取，以獲得胎兒的DNA直接分析其β血紅蛋白

的基因型，可以確定胎兒是否罹病。 不管甲型或乙型海洋性貧血都是遺傳而來的，因此如

果自己是帶因者，則可以肯定父母至少有一位也是帶因者，兄弟姊妹每一個人都有50%的機

率亦為帶因者。這種帶因的狀況會保持一輩子，沒有藥物其他另類療法可以改變。夫妻兩人

如為同型的帶因者，則胎兒有25%的機率罹病，這25%的機率跟胎次或性別完全無關。目前也

無法利用人工受精或試管嬰兒可以篩檢到正常的精卵，從而降低胎兒罹病的機率。 我國自

1991年推動孕婦海洋性貧血篩檢網路之後，一般民眾對於這種疾病的了解越來越多，大約有

40%的胎孕婦接受這項篩檢服務，不過還有60%的孕婦尚未納入這一個系統，所以每年還是有

一些新的個案出現，希望國人能夠正視這一個問題，孕婦在早期懷孕的時候應該要檢查MCV

和MCH（這兩項皆包含在所謂的CBC檢查項下）。這種篩檢很方便、可行，花費也不多。相信

經由大家的努力，可以在懷孕早期就把這類重型疾病診斷出來，以保障母親健康，並節省國

家的醫療資源。